wyklady, Naukowo Weterynaria Technik weterynarii Tech Wet, OLSZTYN, toxy
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
TOKSYKOLOGIA-WYKŁADYWykład 1Trochę historii..:)Toksikon-trucizna Logos-naukaToksykologia-jest to nauka o truciznach.Stosowane pierwotnie jako leki i używki.Trucizny pozwalały przeżyć,pozwalały na utrzymanie dominacji plemiennej?Trucizny mogš być pochodzenia rolinnego,zwierzęcego lub mogš być syntezowane przez ludzi.Najstarsze zapisy o truciznach? Papirus Ebersa 1550r p.n.e.? Hinduskie księgi Rigweda 900r p.n.e.? Zawierały informacje o stosowaniu opium,alkaloidów tropinowych,cykuty(?),akonityny,niektórych metali np.arsen,Pb,antymon,Cu,jak również toksyn węży i insektycydówPostęp medycyny:? Hipokrates 400r p.n.e? Arystoteles 348r p.n.e? Theophrastus 307r p.n.e? Dioskorides 50r p.n.e. lekarz cesarza Nerona podaje pierwszš klasyfikacje trucizn dzielšc je według pochodzenia:1)rolinne 2)zwierzęce 3)mineralne? Wydana w 82r p.n.e. LEX CORNELIA zawiera przepisy przewidujšce karę mierci,konfiskate mienia lub banicje za samo podejrzenie o otrucie? W wiekach rednich rozpoczšł się okres racjonalnego postępowania w przypadku zatruć różnego pochodzenia.? Znany nam wszystkim Paracelus podaje szczegółwy opis chorób górników narażonych na działanie zwišzków arsenu i ołowiuWszystko jest truciznš i nic niš nie jest.Dawka decyduje tylko czy co nie jest truciznšFundamentem oddziaływania jest dawka jako pierwszy czynnik wiadczšcy o toksycznociKsenobiotyk-substancja obca dla danego rodowiska,zwišzek który przedostaje się w różny sposób i daje różne reakcje u ludzi.Siła reakcji organizmu jest uzależniona od dawki.Po jej przekroczeniu organizm dšży do homeostazy,równowagi 3 systwmów:ukł.nerwowego,ukł.immunologicznego,ukł.hormonalnegoJeżeli te 3 układy działajš w homeostazie to organizm jest w stanie pokonać dużš dawkę trucizny.Wytrenowanie-zmuszenie organizmu do szybkiej reakcji na żšdanš sytuacjęW I wojnie wiatowej użyto iperytu tzw. Gazu musztardowego,natomiast w II wojnie wiatowej zastosowano cyklon-ester etylowy i metylowy cyjanowodoru;do masowego umiercania ludzi?Postęp technologiczny umożliwia syntezę nowych trucizn.Problemem współczesnej toksykologii sš zatrucia przewlekłe,podstępne,długotrwałe,niezmienione oddziaływanie małych dawek na duże populacje ludzi.Żłożony charakter narażenia na jednoczesne oddziaływanie równoczenie kilku zwišzków chemicznych,a niejednokrotnie także innych czynników szkodliwych(hałas,wibracje)Współczesna toksykologia wyznacza potrzeby i koniecznoci rozwijania się w zakresie:? Teoretyczno-poznawczym? Szczegółowym? Praktyczno-użytkowym? Organizacyjno-prawnymZakres współdziałania z innymi dyscyplinami biologicznymi i medycznymi stwarzajš naukowe i użytkowe podstawy przewidywania i zapobiegania zatruciom.Toksykometria-to dyscyplina toksykologii zajmujšca się okreleniem stopnia toksycznoci ksenobiotyków.Badania toksykometryczne przechodzš:? rodki chemiczne używane przez człowieka? Pestycydy w rolnictwie? Substancje stanowišce dodatki do produktów spożywczych lub pasz? Leki(medyczne i weterynaryjne)Badania te zmierzajš do scharakteryzowania działania toksycznego badanego zwišzku pod względem ilociowym jak i jakociowym oraz wpływu ksenobiotyków na rodowiskoPlan badania toksykometrycznegoBadanie toksycznoci ostrej1. Celem badań jest ustalenie wartoci medialnej dawki miertelnej LD50 oraz do okrelenia objawów zatrucia ostrego2. Wielkoć dawek w poszczególnych grupach zwiększa się w postępie geometrycznym3. Upadki odnotowuje się przez 48h4. Padłe zwierzęta badane sš sekcyjnie5. Obserwację pozostałych prowadzi się przez 7 i 14 dniPodstawniki determinuja toksycznoć.Ostra toksycznoć? Efekt szkodliwy występujšcy w krótkim czasie po podaniu jednorazowej dawki substancji(do zoładka lub na skórę) lub po jednorazowym kilkugodzinnym nieprzerywanym narażeniu inhalacyjnym.? Myszy,szczury? Psy,małpyCele:okrelenie1)ogólnej toksycznoci2)zależnoci dawka-efekt i dawka-odpowiedzZwierzęta które padły->sekcja; obserwujemy po 7-14 dniach i po 14 dniach przeprowadzamy badanie histologiczne i makroskopowe(badamy 20 narzšdów)3) swoistej toksycznoci narzšdu docelowego działania4)możliwych różnic międzypłciowych i międzygatunkowych5)medialnej dawki miertelnejBadanie toksycznoci podostrej1. Dany rodek podaje się w kilku dawkach przez 28-30 dni(gryzonie,psy)2. Najniższa dawka nie powinna wykazywać działania toksycznego3. Po 14,28 dniach Bad sekcyjne,po 90 dniach pozostałe zwierzęta4. Sekcyjnie bada się 20 narzšdów i tkanek okrelajšc masę,wyglšd zewnętrzny oraz obraz histologicznyBadanie toksycznoci przewlekłej1. Badania trwajš 2lata, głównie na szczurach2. Celem jest poznanie objawów wywoływanych przez stosunkowo niskie dawki rodka,lecz podawane przewlekle3. Szczególnie zwraca się uwage na procesy nowotworzeni4. Badanie wykonuje się po 6-12-18-24 miesišcach(podobnie jak przy okreleniu toksycznoci podostrej)Wykład 22 lata szczura, mysz 1,5 roku = wiek dojrzały człowiekaBadanie wielopokoleniowe:- celem jest poznanie wpływu ksenobiotyku na płodnoć, przebieg cišży oraz przeżywalnoć i wychowywanie potomstwa- cykl badań obejmuje 3 pokolenia F0 F1 F2- badane sš samice, a ksenobiotyki otrzymujš przez 2 miesišce w dawkach podobnych jak przy badaniu toksycznoci przewlekłej- potomstwo każdego pokolenia bada się w 1, 4, 12, 21 dniu życia- zwraca się uwagę na wady rozwojowe, ale również na toksycznoć ogólnšBadanie działanie teratogennego:- celem jest okrelenie wpływu ksenobiotyku na zarodek w okresie organogenezy oraz znalezienie dawki nie wywołujšcej efektu teratogennego- zwierzęta szczury, chomiki, króliki- ksenobiotyk stosuje się u ciężarnych samic w okresie organogenezy ( u szczurów 6-15 dzień )- dzień przed porodem 80 % samic usypia się i szczegółowo ocenia stan płodów oraz wady narzšdów wewnętrznych i szkieletuBadanie działania genotoksycznego:- cel: sprawdzenie zdolnoci ksenobiotyku do wywołania mutacji- wykonuje się głównie testy In vitro na komórkach bakterii, grzybów i liniach komórkowych ssaków np. test Amesa na komórkach bakteryjnych, test mikrojšderkowy na komórkach ssaków, test wymiany siostrzanych chromatyd sš to badania obowišzkoweInne badania:- skórne testy na właciwoci uczuleniowe- testy na działanie immunotoksyczne- testy na działanie neurotoksyczne- w przypadku leków i leków wet. wykonuje się badanie farmakinetyczne i farmakodynamiczneToksykometria dyscyplina toksykologii zajmujšca się okrelaniem stopnia toksycznoci ksenobiotyków, doprowadza do:- rodzaju toksycznoci- dawki w której toksycznoci się nie obserwuje ( NOEL ) w przypadku ksenobiotyków które mogš być przyjęte drogš pokarmowš ryzyko to wyznacza się współczynnik ADI ( akceptowalne dzienne pobranie ) stanowišcy dawkę ksenobiotyku , której dzienne przyjęcie nie zagraża zdrowiu człowiekaADI = ( NOEL : współczynnik bezpieczeństwa ) x mg x kg x m.c. 1 x doba -1NOEL najwyższa dawka ksenobiotyku, która w dowiadczeniu przewlekłym na zwierzętach nie wywołuje efektu toksycznegoDla antybiotyków przeciwbakteryjnych za NOEL przyjmuje się najwyższš dawkę leku, która nie wywołuje zmian we wzrocie flory bakteryjnej, jelitowej człowieka.Współczynnik bezpieczeństwa ma charakter uznaniowy jest najczęciej liczbš 10( gdy niższe efekty negatywne ) , 100, 500, 1000 ( gdy duże efekty negatywne )Dla leków weterynaryjnych stosowanych u zwierzšt produkcyjnych wyznacza się wartoć MRL ( najwyższe dopuszczalne stężenie ) w poszczególnych tkankach jadalnych. Współczynnik ten stanowi wartoć dopuszczalnego stężenia leku w poszczególnych tkankach, współczynnik ten wyznacza okres karencji ( okres od momentu zastosowania leku do momentu kiedy wartoć wyliczalna nie spadnie do wartoci MRL )Dobra praktyka laboratoryjna ( GLP )Certyfikat gdy:- przedstawienie planu właciwej organizacji badań- dobranie odpowiedniego zespołu, który poddaje się procesowi zorganizowanego dokształcenia- przyjęcie systemu inspekcji- wprowadzenie zobiektywizowanego systemu rejestracji wyników i sprawozdawczoci- ustanowienie standardowych procedur badawczych- dobranie właciwych do założonych celów metod badawczych- zorganizowanie kontroli jakoci- wprowadzenie odpowiedniej archiwizacji wyników i badanych próbMetoda ustalonej dawki FDP, wytyczne OECD 420- okrelenie ostrej toksycznoci oparta nie na miertelnoci, a na wielkoci dawki różnicujšcej ( 5, 50, 500 mg/kg )Metoda klas toksycznoci ATC wytyczne OECD 423-okrelenie ostrej toksycznoci w zależnoci od miertelnoci po podaniu 3 zwierzętom dawki 25, 200, 2000 mg/kg, w wyjštkowych przypadkach dawki mogš być jak w FDPMetoda skokowa ( up-down-UD) OECD 425- oparta na miertelnoci zwierzšt, którym pojedynczo podaje się badanš substancję w dawkach wzrastajšcych lub malejšcych w zależnoci od reakcji po podaniu poprzedniej dawkiWedług tych trzech metod bada się upadki do 48 h.Klasyfikacja działania toksycznego substancji zgodnie z dyrektywš Rady 92/32/EWG 30 kwietnia 1992: !!! miałem podkrelone więc te bzdety chyba sš ważneKlasa toksycznoci zakres LD50 mg/kg mcBardzo toksyczne <25Toksyczne 25-200Szkodliwe 200-2000Niesklasyfikowane >2000Klasyfikacja właciwoci kumulacyjnych wg MedwiediaKlasyfikacja Współ. Kumulacji Stopień kumulacji %Nadkumulacja <1 >100Silna kumulacja 1-3 100-35rednia kumul. 3-5 35-20Słaba kumulacja >5 <20Przeglšd zmian w metodach toksykologicznych zalecanych przez OECD i UE: metody alternatywneMetody alternatywne:Metody spełniajšce wszystkie lub którškolwiek z zasad 3R:Replacement zastšpienie zwierzšt w eksperymencie przez modele badawcze nie odczuwajšce cie...
[ Pobierz całość w formacie PDF ]