wyklad-onkogeneza, medycyna, medycyna II rok, histologia
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
20081125
Porównanie umieralności*
w roku 1950 i 2005
600
586,8
Mechanizmy powstawania
nowotworów
1950
2005
500
400
300
211,1
200
180,7
193,9
183,8
100
46,6
48,1
20,3
0
Choroby
serca
Choroby
naczyniowe
Zapalenie płuc
i grypa
Nowotwory
Dr Paweþ Wþodarski
* Dane z USA na podstawie statystyki
American Cancer Society
opublikowanych w 2008
Choroby nowotworowe
Umieralność na nowotwory w
Polsce (2003)
• 2ga po chorobach ukł. krąŜenia
przyczyna zgonów
• W krajach wysoko rozwiniętych – 1sza!
• Najczęstsze nowotwory w Polsce (2003):
MęŜczyźni:
• płuco 16 335
• Ŝołądek 3677
• gruczoł krokowy 3390
• okręŜnica 2987
• pęcherz moczowy 2284
• trzustka 2016
Kobiety:
• pierś 4942
• płuco 4700
• okręŜnica 2883
• jajnik 2271
• Ŝołądek 2094
• trzustka 2001
MęŜczyźni:
• płuco 15 762
• gruczoł krokowy 5 832
• pęcherz moczowy 4015
• okręŜnica 3840
Kobiety:
• pierś 11 733
• płuco 4781
• trzon macicy 3953
• okręŜnica 3620
Transformacja nowotworowa
„Vogelgram”
wg. Erica Fearona i Berta Vogelsteina
• Zaburzona równowaga pomiędzy działaniem
białek pronowotorowych (onkogeny) i białek o
działaniu przeciwstawnym (geny supresji
nowotworów i geny stabilizujące genom)
• Przyczyny są genetyczne, epigenetyczne
środowiskowe.
• Proces jest wielostopniowy! Do rozwoju
potrzebna jest akumulacja wielu uszkodzeń co
trwa niekiedy kilkadziesiąt lat.
(Cell. 1990;61(5):75967)
1
20081125
Protoonkogeny
Geny onkosupresorowe
• Prawidłowe białka potrzebne do normalnego
funkcjonowania komórki. Ich funkcją jest
najczęściej związana ze zwiększoną szybkością
podziałów kom.
– Ras
– Src
– Myc (cMyc, NMyc, LMyc)
• Mutacje aktywujące prowadzą do rozwoju
nowotworów.
– Mutacje na róŜnych poziomach drogi sygnałowej
– Niektóre geny podlegają pośredniej klasyfikacji, np.
Myc: aktywuje apoproze i antyonkogen p14ARF, ale
sam Myc jest tez protoonkogenem.
• Hamują cykl komórkowy spowalniając tym
samym częstość podziałów.
– p53
– Rb (retinoblastoma)
– p16
INK4a
• Progresja guza związana jest z
uszkodzeniami inaktywującymi gen.
• Uszkodzone muszą być obie kopie genu.
–
Haploinsuficjencja
Geny Stabilizujące genom
Geny Stabilizujące genom
• W czasie replikacji błędy pojawiają się w DNA z
częstością 1:1Mbp
• Czynniki środowiskowe zwiększają częstość
uszkodzeń (UV, gamma, X, środki alkilujące)
• Za naprawę uszkodzeń odpowiadają geny
stabilizujące genom
–ATM
– BRCA1
– BRCA2
• Podobnie jak w genach supresji
nowotworowej uszkodzenie musi dotyczyć
obu alleli
Czynnik
Przykładowe związki Mechanizm
Środki alkilujące
Cyklofosfamid
Chlorambucyl
Addukty DNA
Kroslinkowanie DNA
Węglowodory
aromatyczne
Sadze (dym tytoniowy,
sadze kominowe)
Mutacje DNA
Aminy i azydy
Barwniki anilinowe
Addukty DNA
Azbesty
Azbest
Przewlekły stan zapalny
pobudza proliferację i utrwala
mutacje
Promieniowanie UV
Słońce
Dimery pirymidynowe
Promieniowanie
jonizujące
Promienie Rtg
Promienie α, β, γ
Przerwanie nici DNA
Zamiana zasad
Teoria dwóch uderzeń
Akumulacja zmutowanego p53
• Oba allele genu ulegają ekspresji.
• Mutacje „zwiększające funkcję” (ang. gain
of function)
– Nie ulegają utrwaleniu w genach
supresorowych (poza dn)
– Wystarczy Ŝe dotyczą jednego allelu
• W protoonkogenach
• W mutacjach genów supresorowych typu
„dominant negative” (p53, czas półtrwania!)
Rak jelita grubego
Rak piersi
2
20081125
Teoria dwóch uderzeń c.d.
Fig.1
AG Knudson jr.
PNAS, 1971
• Mutacje prowadzące do utraty funkcji
(inaktywujące, ang. loss of function)
– Nie ulegają utrwaleniu w protoonkogenach
• Musza dotyczyć obu alleli genów
przeciwnowotworowych onkosupresorowych W
protoonkogenach
• stabilizujących genom
• Jak moŜe dojść do utraty obu alleli?
– Teoria dwóch uderzeń
Teoria dwóch uderzeń c.d.d.
Dziedziczne postaci nowotworów
• Dotyczą niektórych protoonkogenów np.
– KIT, PGDFRA
• Genów stabilizujących genom
–ATM, BRCA1, BRCA2
• Najczęściej genów onkosupresorowych
–APC, Axin2, PTCH, p53, CDKN2a (p16INK4a
i p16ARF), NF1, NF2
Utrata heterozygotyczności
Inne mechanizmy utraty funkcji
genu (fenokopie mutacji)
• Epigenetyczne, np.: metylacja promotora
zdrowego allelu; allel z mutacją ulega w
tym czasie ekspresji kodując
niefunkcjonalne białko
– p16
INK4a
– ponad 40% jest tak wyłączane np.
w raku Ŝołądka (mutacje 02%, LOH 010%)
• Potranslacyjne wyłączanie funkcji białek
– Np. poprzez inaktywującą fosforylację „Cross
talk” pomiędzy szlakami sygnałowymi
• W przypadku mutacji jedego z alleli genu
supresorowego drugi pełni funkcję
• Do transformacji potrzebne jest wyłączenie
drugiego allelu (teroria dwóch uderzeń Alfreda
Knudsona)
• Zazwyczaj pierwsze uszkodzenie jest mutacją
(często dziedziczoną) a drugie ma charakter
mutacji chromosomalnej (rozległa delecja).
Prowadzi to do utraty całego allelu, zatem w
komórce pozostaje tylko jedna kopia
(uszkodzonego) genu – nie jest juŜ heterozygotą!
3
20081125
„Crosstalk” szlaków sygnałowych
Oddziaływania pomiędzy róŜnymi
szlakami sygnałowymi
Inne zmiany genetyczne
Wirusy onkogenne
• Translokacja chromosomów – białka
chimeryczne o zmienionej funkcji
• T(9;22) – przemieszczenie części genu c
Abl pod kontrolę promotora genu Bcr.
• Kariotyp Philadelphia
• Białko Bcr/Abl – w przewlekłej białaczce
szpikowej i ALL
• HTLV1/2 (białaczka Tlimfocytarna)
• EBV (chłoniak Burkitta, rak nosogardzieli)
• HBV i HCV (zapalenie i rak wątroby)
• HPV (rak szyjki macicy; szczepionka
– HPV kodują białka E6 i E7 hamujące p53 i
Rb. Fenokopia mutacji tych genów!
Etapy rozwoju nowotworów
Wzrost guzów nowotworowych
• Inicjacja (pierwotne uszkodzenie w DNA czy
zakłócenie szlaków sygnałowych)
• Rozwój (uszkodzenie nie jest naprawione, jak
być powinno, lecz utrzymuje się w komórce)
• Carcinogeneza (komórka traci właściwą kontrolę
nad cyklem podziałowym, dochodzi do wzrostu
guza, angiogenezy, etc)
• Guz kliniczny (objawy kliniczne)
• Przerzuty nowotworu
• Zwykle komórki neo dzielą się 10100x
szybciej niŜ zdrowe (20%)
• Szybkość podziału komórek
nowotworowych nie jest zawsze większa,
niŜ prawidłowych komórek. Mimo to guz
rośnie.
– Nie wypełniają fizjologicznych funkcji
– Równowaga pomiędzy tempem podziałów a
apoptozą
4
20081125
Co spowalnia wzrost guzów?
Angiogeneza
• Linie nowotworowe mogłyby osiągnąć
masę pacjenta w ciągu pół roku, co
powoduje Ŝe guz rośnie wolniej?
– Niedostateczne unaczynienie
– Ograniczenia fizyczne (przestrzenne)
–Antyonkogeny (p53)
– Odpowiedź układu odpornościowa
– Słaba proliferacja komórek w obrębie guza
• Dyfuzja jedynie na odległość 25mm
• Średnica guza bez naczynia do 2 mm
• Angiogeneza pośrednia i bezpośrednia
– Bezpośrednia: czynniki angiogenne
wydzielają komórki nowotworowe
– Pośrednia: w/w czynniki są wydzielane przez
komórki zrębu nowotworu (w odpowiedzi na
cytokiny, stan zapalny, etc)
Etapy angiogenezy
Drogi rozprzestrzenianie się
nowotworów
• Naciekanie – guz wychodzi poza torebkę,
niszczy otaczające tkanki i rośnie w ich miejscu
• Rozsiewanie w jamach ciała – uwolnione z
torebki komórki guza kolonizują jamy ciała
(uwaga w czasie resekcji!)
• Naczynia limfatyczne – częsta droga, błona
podstawna naczyń limfatycznych jest cieńsza niŜ
naczyń krwionośnych
• Naczynia krwionośne (Ŝylne) – zgodnie z
kierunkiem drenaŜu
• Degradacja błony podstawnej (MMP)
• Migracja śródbłonka
• Proliferacja śródbłonka
• Odtworzenie przepuszczalności
• Powstawanie pętli naczyniowych
• Przepływ krwi
• Pojawienie się pericytów wokół naczyń
Powstawanie przerzutów
Powstawanie przerzutów
• Inwazja
– wiązanie laminin, fibronektyny i proteoglikanów
– Integryny (receptory fibronektyny) – potencjalny cel
dla farmakoterapii
– Udział metaloproteaz w przerwaniu ciągłości błony
podstawnej (integryny)
• Ruch komórek poprzez macierz
zewnątrzkomórkową
• Penetracja do światła naczyń Ŝylnych bądź
limfatycznych
• Kolonizacja odległych narządów
5
[ Pobierz całość w formacie PDF ]